作为第二代免疫调节剂，来那度胺具有免疫调节、抗血管生成、直接杀伤肿瘤细胞和改变肿瘤微环境等作用（图1），其与地塞米松的联合用药已被广泛应用于治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤（MM）成年患者与曾接受过至少一种疗法的MM成年患者，该适应症于2019年1月获批上市。而此次FL适应症的获批，又为中国更多FL患者带来了更加经济、有效、安全的治疗选择。 图1 来那度胺作用机制 国产来那度胺让Chemo-free方案在中国落地，为FL患者带来新希望 FL起源于生发中心，是一种最常见的惰性B细胞淋巴瘤。我国FL的平均发病年龄为60~65岁，以中老年患者为主。FL呈惰性进展，患者5年生存率接近90%，但大部分患者不能治愈，且多数患者终将走向复发或转移。因此，为患者提供科学的诊疗方案、以控制疾病进展，对改善患者的生活质量至关重要。 在治疗方面，免疫化疗一线方案已被证明可显著延长FL患者的生存期，但让人无法忽视的是与优异疗效并行的药物严重毒副作用，这使得临床医生与FL患者对免疫化疗的应用有所顾虑，而长期化疗对患者生活质量的影响也便不言而喻。同时，在FL发病人群中占据一定比例的老年患者，由于其体能状况较差，因此无法耐受化疗。在此背景下，R2的Chemo-free方案，即来那度胺联合利妥昔单抗的问世无疑为FL患者人群带来了更优的治疗新选择。 疗效相近、安全性更优，高级别循证医学证据奠定R2治疗FL一线标准治疗地位 在作用机理上，来那度胺联合利妥昔单抗能够协同增效，共同促进肿瘤细胞的凋亡，其相比传统免疫化疗方案毒副作用发生率更低、安全性更好。事实上，已有多项研究证明了R2在惰性非霍奇金淋巴瘤、特别是FL领域中的一线治疗地位。 2014年，一项II期临床研究共纳入110例滤泡性淋巴瘤（FL）/边缘区淋巴瘤（MZL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，结果显示，在44例评估分子反应的FL患者中，18例在基线时通过PCR检测到IGH-BCL2融合，其中95%的患者在用药6个周期后达到分子缓解，生存获益显著。而该研究于2021年公布的FL 8年随访结果显示，患者8年PFS率为65%，OS率为98%，证实了R2方案为患者带来了长期的疾病缓解。 2017年，CALGB 50803研究结果公布，该研究证明，R2方案一线治疗FL时，3~4级毒性发生率低，患者CR和PFS与免疫化疗方案结果相近，且CR和PFS与FLIPI评分没有相关性，因此R2方案不只可用于低风险患者。 2018年，一项国际多中心的Ⅲ期优效性临床研究，即RELEVANCE研究对比了R2与利妥昔单抗联合化疗在初治晚期FL中的疗效与安全性，为R2方案的一线应用再添力证。结果显示，在疗效相近的前提下，R2方案安全性更佳，3~4级治疗相关不良事件发生率更低。另外，RELEVANCE研究还获得了更多证据（图2）。 图2 RELEVANCE研究法国中心数据 2019年，旨在比较R2与利妥昔单抗一线治疗FL疗效的SAKK 35/10研究结果公布。研究共纳入154例FL患者，分别接受R2与利妥昔单抗治疗（1:1）。总体揭示了R2联合方案相较于免疫单药更优的疗效（图3）。 图3 SAKK 35/10研究数据 基于以上充足的循证医学证据，2021年CSCO淋巴瘤诊疗指南已将R2方案提升为FL患者以及老年或体弱FL患者一线治疗的Ⅰ级专家推荐（2A类证据），同时2021版NCCN指南也优先推荐R2方案一线治疗FL，与免疫化疗推荐级别相同。至此，R2方案在FL一线治疗中的地位已不可撼动。 更多研究正在开展，期待来那度胺用于FL一线维持治疗取得新突破 来那度胺不仅可与利妥昔单抗联合用于FL的一线诱导治疗，其更有望在惰性非霍奇金淋巴瘤、特别是FL的维持治疗中获得新突破。目前，多项有关来那度胺单药或R2联合方案用于维持治疗的探索研究已获得初步阳性结果，患者生存获益显著，相关大型三期临床研究结果的获得甚至获批适应症从而使该疗法进入临床，值得期待。 满足临床需求，期待来那度胺在淋巴瘤领域绽放光彩 从2006年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，来那度胺已在其上市的十余年间斩获多项单药及联合用药适应症，包括不伴5q-骨髓增生异常综合征（MDS）中低风险患者的输血依赖性贫血、套细胞淋巴瘤（MCL）与FL等。而在中国，面对如此庞大的人口基数与不可忽视的FL患病人群，我们迫切需要更加经济、有效、安全的治疗新方案。正大天晴来那度胺FL适应症的获批，将率先用更高的可及性、更优的品质，造福更多中国FL患者。 “让经典更经典，照亮治愈之路”，来那度胺照亮了FL患者的治疗之路。作为民族制药企业的先行者，正大天晴无疑用实际行动践行了其“为民族 抗肿瘤”的初心！ 编辑整理丨中国医学论坛报 可颂 参考文献 1.Chiu H, et al. Br J Haematol. 2019 Apr; 185(2): 240-253. 2.Gribben JG, et al, J Clin Oncol. 2015 Sep 1; 33(25): 2803-11. 3.Fowler NH, Lancet Oncol. 2014 Nov; 15(12): 1311-8 4.Strati P, et al. Blood. 2021 Feb 25;137(8): 1124-1129. 5.Becnel MR, Br J Haematol. 2019 Jun; 185(5): 874-882. 6.Martin P, et al. Ann Oncol. 2017 Nov 1; 28(11): 2806-2812. 7.Morschhauser F, et al. N Engl J Med. 2018 Sep 6; 379(10): 934-947. 8.Delfau-Larue MH, et al. Blood Adv. 2020 Aug 11; 4(14): 3217-3223. 9.Zucca E, et al. Blood. 2019 Jul 25; 134(4): 353-362.
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